甄嬛（孙俪饰演）生于清朝一官宦人家，家中长女，只有一个妹妹玉娆，父亲甄远道在朝廷为官，颇受皇帝器重。雍正元年，太后为制衡后宫与朝中势力，充实后庭，以防年羹尧的亲妹妹华妃专宠独大，危及帝位，为皇帝举办了其在位十三年间唯一的一次选秀。十七岁的甄嬛与好姐妹眉庄、陵容奉命参选，她抱着只不过来充个数的念头，因此薄施粉黛，只等皇上“撂牌子”让她落选。可命运却跟她开了个玩笑，皇帝 偏相中了甄嬛的智慧、气节与端庄，再加上她是爱臣甄远道之女，于是把甄嬛留在了宫中，三姐妹一同入选后宫，都成为了皇帝的妃嫔。
初入宫的甄嬛与眉庄、陵容结成一派，周旋在皇后和华妃两派之间。皇后仁懦，华妃嚣张，步步紧逼，甄嬛受辱，几度险些丧命于后宫。等到眉庄被冤，甄嬛初次怀孕被害流产，陵容变心后，天真的甄嬛逐渐感受到后宫的寒冷，慢慢成为后宫精明的女子。皇帝发现年羹尧的野心，令甄远道剪除了年氏一族，甄嬛也用智慧斗倒了华妃。但不久甄嬛又再次遭人暗算而失宠，父亲也被文字狱牵连而遭牢狱之灾，生下女儿胧月后，心灰意冷的甄嬛选择出宫至甘露寺修行。
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甄嬛在寺中受尽欺凌，幸得果亲王十七爷悉心照顾，二人在患难中相亲相爱，只等有机会一起远走高飞，过平常人的生活。十七爷去滇藏微服巡视，误传死讯，甄嬛为替十七爷报仇，也为保全腹中十七爷的骨肉，设计与皇帝相遇，重回宫中。太后为权衡后宫各方势力同意甄嬛回宫，为了掩人耳目，皇帝假称甄嬛是四阿哥弘历的生母，是承德旧日宫女，以钮祜禄氏之姓迎回宫中，封为熹妃。甄嬛回宫前日，十七爷却活着回来，二人感慨为命运所弄，但为了肚子里的孩子，甄嬛狠心断绝了十七爷的念想，并决心靠权利保护自己的亲人。甄嬛回宫后不久，太后病逝，后宫人心浮动，危机四伏。
暗恋十七爷的叶澜依迁怒甄嬛，放猫害她动了胎气，早产生下与十七爷的一对子女， 公主灵犀和六阿哥弘瞻，甄嬛受封熹贵妃，尽享恩宠。但皇后诬陷甄嬛与太医温实初私通生下双子，逼迫滴血验子，温实初一怒之下自残，眉庄受惊早产一女而死，临死前将女儿托付给甄嬛。浣碧靠小像设计嫁给十七爷，小妹玉娆也嫁与慎郡王。甄远道的冤案终于得以平反，重新被皇帝重用，甄氏一族再度崛起。
皇后因没有子嗣，担心自己的后位不保，企图利用陵容小产陷害甄嬛，不但没成功，还误打误撞地让皇帝发现陵容用暖情香迷惑自己以及当初设计害甄嬛小产的事实，陵容被禁足。甄嬛亲手捶落腹中不健全的胎儿并嫁祸皇后，但皇帝顾及皇后是纯元皇后的亲妹妹，不肯重责。甄嬛从陵容遗言中发现纯元皇后死得蹊跷，于是借她人之口向皇帝告发纯元皇后惨死的真相，皇帝大怒，下旨禁足皇后，非死不得出宫，皇后终被扳倒。赫赫入侵，大清节节败退，甄嬛设计把时疫传入敌军，在甘露寺曾被十七爷和甄嬛所救的准格尔首领摩格进京求和，但实为要挟，欲拿甄嬛与幽云二州相抵，皇帝犹豫。最后，甄嬛没有和亲，而皇帝以此看十七爷对甄嬛是否有爱慕。
雍正皇帝勤政操劳过度，身体每况愈下，开始热衷炼丹术以求长生。生性多疑的皇帝因听信谣言，怀疑十七爷和甄嬛有私情，于是逼迫甄嬛毒杀十七爷，十七爷为保护甄嬛，偷换毒酒而亡，死在甄嬛的怀中。皇帝驾崩后，四阿哥弘历登基，甄嬛被尊为圣母皇太后，虽然风光无限，万丈荣光，但看着心上人十七爷死在自己怀中的她，终究不过是一千古伤心人罢了。
